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引起糖尿病併發症的要命物質-最終糖化蛋白(AGEs)-抽煙篇

Care健康誌  2011/01  p46~p47       文：珩陞行生物科技 劉永詳總經理

上星期六假日中午時分，正準備與家人外出午餐，手機鈴聲響起，傳來A君的聲音〝我在急診室急救〞，愣了一下、聲音很正常ㄚ、問明醫院後即匆匆趕到內湖醫學中心急診室，急診室醫師說A君心臟停止跳動，剛剛才用電極救回來，我的心是SOS，A君躺在病床上看著我說，胸悶、背痛、呼吸困難，他女兒補充說到急診室後不到20分鐘就昏迷了，是心肌梗塞，緊急做了心導管，裝了一根支架，在加護病房觀察一天就轉普通病房，在病房中A君中氣十足的對我說，還好是倒在急診室，若是倒在家裏，那就危險難料了，我微笑著沒有回答，A君是習武之人，身體健壯、血液檢查及血壓全部正常，但是香煙抽很大，有超過35年的煙齡，我突然想到最終糖化蛋白(AGEs)。

糖尿病患者在高血糖狀況下，血中的葡萄糖(Glucose)會自然的與血中的蛋白質、脂肪、核酸(protein、lipid、nucleic acid)結合，經由梅納反應(Maillard Reaction)，會在血液中製造大量的最終糖化蛋白( Advanced Glycosylation End product, AGEs)，這個最終糖化蛋白(AGEs)會引起發炎反應，它就是引起糖尿病併發症的兇手。血液中的最終糖化蛋白(AGEs)會與血管內皮細胞上的最終糖化蛋白授體(AGE-Receptor, RAGE)結合，接著再結合HMGB1(amphoterin)後會立即引發急性發炎反應，長期下來，將誘發心血管病變(高血壓、粥狀動脈硬化)、腎臟病變(洗腎)、眼睛病變(白內障)、末稍神經損傷等的併發症，這些就是典型的糖尿病併發症。

Huebschmann等人2006年的醫學論文統計 100個AGEs陽性反應之病人，其中約有20-30%不是糖尿病的病人，這20-30%的病人其高AGEs濃度(陽性反應)的來源是來自抽煙及攝食高AGEs含量的食物。

抽煙確實會引起血中AGEs的上升，CERAMI等人於1997發表的醫學論文顯示，煙草萃取液及抽煙煙霧萃取液兩者都含有glycotoxin(糖毒素)，這是一種具高度活性糖化產物(high reactive glycation product)可以快速的與蛋白質結合產生AGEs，同時也會誘發基因突變。

糖尿病患者血中的高血糖在體內形成AGEs的反應時間約需數周到數個月；煙草中的glycotoxins被大量的吸入肺泡，接著被吸收進入血液中與蛋白質結合後，只要數小時就可以快速的產生AGEs。CERAMI的醫學論文，其中一項實驗就是檢測吸煙者與非吸煙者血中AGEs含量的比較，實驗結果顯示吸煙者血中AGEs含量(210.6 ± 51 AGE unit/ml)比非吸煙者(161.6 ± 53 AGE unit/ml)高出30%。

抽煙所產生大量的AGEs將引起發炎反應，長期下來將發展成動脈粥狀硬化症。前人發表的醫學論文揭示，抽煙引起致死疾病的第一名是心肌梗塞，其他與抽煙有關的疾病包括周邊血管疾病、腦血管等疾病。

健康檢查時，檢測血中AGEs濃度是否正常，是需要的，將篩檢出AGEs陽性的病人，給予降AGEs的適當治療，或調整其生活習慣(戒煙或飲食)，將能有效預防心血管等疾病的發生。

參考資料:

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3. Shah, P. K. & Helfant, R. H. (1988) Chest 94, 449–452.
4. Sherman, C. B. (1991) Clin. Chest Med. 12, 643.
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9. Lee, A. T. & Cerami, A. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 8311–8314.
10. Lee, A. T. & Cerami, A. (1990) Mutat. Res. 238, 185–191.
11. Bucala, R., Makita, Z., Koschinsky, T., Cerami, A.&Vlassara, H. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 6434–6438.
12. Bucala, R. & Cerami, A. (1996) in The Maillard Reaction: Consequences for the Chemical and Life Sciences, ed. Ikan, R. (Wiley, Philadelphia), pp. 161–181.

(最新版)引起糖尿病併發症的兇手 – AGEs(最終糖化蛋白)

引起糖尿病併發症的兇手 – AGEs(最終糖化蛋白)

糖尿病

所謂糖尿病，就是血中的血糖(葡萄糖glucose)濃度太高超過標準值，醫生確認你是糖尿病後，醫生會使用降血糖(胰島素)的藥物，設法把你的血糖控制在正常值內，同時醫生也會檢測你的糖化血紅素(HbA1c)，來看看你這幾個月血糖控制的好不好，或者測Glycated Alibumin(GA)看這2星期內的血糖控制的狀況，總是不厭其煩的叮嚀你要忌口、按時吃藥、把血糖控制好。

糖尿病併發症的兇手

雖然你努力的配合，但隨著時間的過去，伴隨而來的卻是併發症的出現，好像無一倖免。你血壓高了、出現了蛋白尿、視力糢糊，更嚴重者，例如心血管病變(動脈硬化、心肌梗塞、中風)、腎臟衰竭(尿毒症)洗腎、白內障、末梢神經病變等，糖尿病患者好像無一倖免，只是出現的快慢及輕重不同而已。拜科技之賜及近40年的研究努力，引起糖尿病併發症的兇手找到了，就是血中不正常上升的AGEs(最終糖化蛋白)。

最終糖化蛋白的形成與梅納反應

引起糖尿病併發症的謎終於被科學家解開了，最終糖化蛋白(Advanced Glycosylation End Product, AGEs)這個物質，就是引起糖尿病併發症的致命兇手，最終糖化蛋白(AGEs或AGE)又稱糖化終產物或晚期糖化終產物。糖尿病患者，當血液在高濃度葡萄糖狀況下，血液中葡萄糖(Glucose)的羰基會與蛋白質、核酸或脂肪上的精氨酸(Arginine)或賴氨酸(Lysine)之氨基結合，直接進行糖化反應，整個糖化反應的過程又稱為梅納反應(Maillard Reaction)，此反應最終的產物稱為最終糖化蛋白(AGEs)。

最終糖化蛋白與發炎反應

當血中出現最終糖化蛋白(AGEs)，最終糖化蛋白(AGEs)會結合血管內皮細胞上的AGEs Receptor(最終糖化蛋白受體)同時產生超級氧自由基(superoxide radicals)，被活化的AGEs Receptor再與HMGB1(High Mobility Group Box-1) and S-100等結合後⁽¹¹⁾，會直接誘發發炎反應，進而引發全身性心血管病變、腎臟病變、白內障、末梢神經病變，目前被認為是糖尿病併發症產生的主要因素之一^{(3、16、17)}。人類體內具有AGE receptor的細胞包括Endothelial Cell內皮細胞(blood vessel)，smooth mucle cell平滑肌細胞(blood vessel)，Podocyte足細胞(kidney)，Astrocyte/Microglia星形膠質細胞/小膠質細胞(nerve)，Monocyte/Macrophage(immune system)⁽¹²⁾。位於腎絲球內的足細胞(podocyte)是專門負責過濾的，當free AGEs與足細胞膜上的AGE receptor結合就產生發炎反應，使得足細胞過濾功能不彰讓蛋白質跑出去了，那麼尿中的microalbumine/urine protein就陽性了⁽¹³⁾；血管的第一層是內皮細胞，當第二層平滑肌細胞與AGE結合產生發炎反應，造成平滑肌細胞增生，此時Homocysteine會上升，血管平滑肌細胞增生令血管壁凸起形成斑塊(Plaque)⁽¹⁴⁾；當AGE攻擊血管的彈性蛋白，會使其硬化失去彈性，造成血壓上升；文獻指出AGE令血管病變萎縮壞死是造成男性性功能不全的原因之一^(19、20)，證據顯示Alzheimer’s disease的大腦沉積大量的amyloid(類澱粉物質)，AGE 就是它的前軀物( Precursor)⁽¹⁸⁾，AGE引起白內障，還會攻擊Cornea、Vitreous、Retina造成相關病變⁽¹⁵⁾ ，-------。

最終糖化蛋白的排泄

AGEs 主要是經由腎臟排泄。AGEs可被特定細胞之清除受體(clearance receptor)結合，經由催化分解成氨基酸和小分子肽，再經腎臟排泄，大部分的腎臟細胞包括內皮細胞、腎小管細胞、腎小球細胞、偽足血細胞都含有最終糖化蛋白清除受體(AGE clearance receptor)包含最終糖化蛋白受體-1(AGE-R1)、最終糖化蛋白受體-2 (AGE-R2)、最終糖化蛋白受體-3 (AGE-R3)，而吞噬細胞清除受體(MSR)包含SR- AII、SR-BI and CD-36。文獻指出當腎臟開始洗腎後，血中AGE的濃度會增加50倍。

引起人體內最終糖化蛋白(AGEs)濃度升高的原因有那幾種?

1) 糖尿病人血中的高血糖是引起體內AGEs上升的主因。

2) 從食物中攝食而來，例如：飲用高AGEs含量的食物，包括油炸、燒烤及醃漬食物。

3) 醫學文獻更顯示，抽煙是引起體內AGEs上升的另一個重要來源。

最終糖化蛋白檢測及監控

由於最終糖化蛋白(AGEs)是引起糖尿病併發症的兇手，因此檢測血中AGEs是否出現及濃度的高低，就變成一件重要的工作。早期檢測血中AGEs不正常的上升是重要的，它可以讓你在最早期的時間發現AGEs所引起的血管發炎反應，達到早期發現早期治療的目的。而監控最終糖化蛋白(AGEs)的濃度更可當做是一種治療指標。因此，檢測血中AGEs的濃度是目前監控糖尿病併發症的一個重要指標。

使用藥物或有效成份去清除糖尿病人血中的AGEs，是阻斷發炎反應、併發症進行最直接有效的方法。

降低血中AGEs濃度的有效成份或藥物? 及其作用原理?

1.) 預防AGEs形成的有效成份或藥物: ALT946 、 LR90 、 OPB9195 、 PARP inhibitor 、 B6(Pyridoxamine) 、    Aminoguanidine 、 Benfotiamine、AR inhibitors 等。

2.) 破壞AGEs crosslink交聯體的有效成份或藥物 : PTB(N-phenacylthiazolium bromide )、 ALT711等。

3.) 抗高血壓藥物(同時能降AGEs) :  ARB、ACE inhibitor等。 4.)  AGEs結合劑 : Soluble RAGE、Lysozyme等。

5.) 抗氧化劑: Green Tea、Vit. E、Vit. C等。 6.) 口服降血糖藥物(同時能降AGEs) : Metformin、Pioglitazone。

其它曾發表在文獻中，能清除/阻礙AGEs形成的天然成份包括：

Tomato paste(番茄醬)、Resveratrol(白藜蘆醇)、inositol(肌醇)、Carnosine(肌肽)、Curcumin(薑黃素)、Rosemary(迷迭香)、Alpha-lipoic acid(α-硫辛酸)、Flavonoids luteolin(黃酮類化合物藤黃菌素)、rutin(芸香苷)、quercetin (五羥黃酮)、kaempferol(山奈醇)、Ginger(薑)、Cinnamon(肉桂)、Cumin(小茴香)。

由於最終糖化蛋白(AGEs)在糖尿病併發症的形成方式和併發症作用機轉，在近30年全球研究者的實驗中，已經被確認，所以能阻止AGE形成、能清除血中AGE的成份(藥物)，一下子就變成大家關心的事情，經由科學家的研究及藥廠的投入，有關清除(降低)最終糖化蛋白(AGEs)的藥物或有效成份，陸續被發掘，有的正在進行臨床人體試驗、部份是現有的藥物兼具有降最終糖化蛋白(AGEs)的能力、有部份已經在市場販售了、更有部份是天然的食材，值得一提的是Benfortiamine(B1的衍生物)的第4期臨床已經結束，結果卓越，正等待在美國FDA的核准，成為美國FDA第一個降AGEs藥物的候選人，而珩陞行生技所生產的Hanson AGEs Test檢測試劑，能隨時的測定病人血中AGEs的濃度，是一項重要的監測工具，另外FDA核准之口服降血糖藥物Metformin、Pioglitazone、Atorvastatin同時具有降AGEs的能力，都是很棒的實驗結果及訊息，這些都將是讓醫護人員更有能力來照護、教育糖尿病人，進而提高糖尿病人的生活品質及壽命，讓我們一齊牽手努力。

參考資料:

1. Kidney International(1999) 55, 389–399     2. Current Alzheimer Research, Volume 1, Number 1, February 2004 , pp. 39-46(8)

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7. Circulation Research. 2004;95:233-238       8. Am J Hypertens. 2004 Dec;17(12 Pt 2):31S-38S

9. Nature 414, 813-820 (13 December 2001)   10. Clin Biochem Rev. 2005 November; 26(4): 123–134.

11. Kidney International (1999) 56, S54–S56    11. Biochim Biophys Acta. 2010 Jan-Feb;1799(1-2):164-70  

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20. Urology 1997;50:1016–26. 

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最終糖化蛋白(AGEs test)試劑的上機資訊

感謝各位幾年來對於珩陞行生物科技的支持，Hanson AGEs tests已經能夠直接上自動生化儀，10分鐘獲得實驗結果，這一個定量的數值，長期追蹤下可當成一種治療的指標。 目前可以上的生化儀包括Hitachi、Toshiba、Olympus及Beckman等機型。 相關資訊，請洽業務部，謝謝。感謝各位幾年來對於珩陞行生物科技的支持，Hanson AGEs tests已經能夠直接上自動生化儀，10分鐘獲得實驗結果，這一個定量的數值，長期追蹤下可當成一種治療的指標。 目前可以上的生化儀包括Hitachi、Toshiba、Olympus及Beckman等機型。 相關資訊，請洽業務部，謝謝。

最終糖化蛋白(Advanced Glycosylation End Product, AGEs)與洗腎病人的關係

文：珩陞行生物科技 劉永詳總經理 血中最終糖化蛋白(AGEs)會上升的來源有3種，1.糖尿病患者 2.抽煙的人口 3.攝取油炸燒烤醃漬食物者，正常人血中最終糖化蛋白的濃度是很低的，當血中AGEs濃度長期不正常上升，將立即引起全身性的血管發炎，長期下來血管會壞死，導致器官的病變，包括粥狀動脈硬化、高血壓、心肌梗塞、中風、腎臟病變(腎炎) 、腎衰竭(洗腎)、白內障、視網膜病變、末梢神經損傷等，以前沒有一個糖尿病患者可以逃出這個魔咒。 血中的AGEs會經由腎臟的作用排出體外，以維持身體的健康，對於洗腎患者來說，腎臟排泄AGEs的功能會大大的降低，甚至喪失此功能，這表示糖尿病性的洗腎患者其血中AGEs的濃度是極高的，其併發症的進行是快速的。 最終糖化蛋白(AGEs)是可以被血液透析或腹膜透析洗出來的，這一點對洗腎患者非常重要，確定洗腎患者血液中的AGEs被洗掉，將直接降低/減緩併發症的危害，進而延長洗腎患者的壽命。